Sci Transl Med：揭示肥大相关基因FTO调控能量代谢新机制

肥大系统性基因（FTO）是第一个被辨认出在肥大里面发挥极为重要发挥作用的基因，在调节体重和脂肪酸所含特别具有极为重要发挥作用，但具体的分子组态以及是否必需利用催化反应化合物抑止FTO活性来治疗法肥大系统性的生物合成类疾病一直以来并不清楚。里面国科学院西安基因组研究工作小组杨运桂团队与西安生命科学研究工作小组黄牛和张二荃团队合作辨认出，伦他卡朋，作为FDA准许认证的一种帕金森的辅助治疗法口服，必需通过抑止FTO的m6A（N6-Methyladenosine）去甲基化酶活性催化反应能量生物合成。系统性研究工作成果在4月17日以Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1 为题网络刊出于Science Translational Medicine 月刊。m6A词句作为据称RNA上丰度最低的词句类型，较广参与哺乳动物的愈合、免疫、干细胞更新、脂肪酸分化以及肿瘤降解和转移等生命过程。研究工作团队采用基于骨架的虚拟择优方法辨认出了伦他卡朋能直接结合FTO并抑止其m6A去甲基化酶活性，而对另一m6A去甲基化酶ALKBH5以及DNA甲基化和组蛋白词句的去甲基化酶没有介导。研究工作辨认出肠道在服用伦他卡朋后展现出体重敬着减少、胰岛素高水平明敬降低以及肌肉组织产热明敬增强等特质。随后通过基因隐含组系统性辨认出糖异生关键基因G6PC在FTO敲低后隐含敬着持续上升。通过系统性脾脏FTO条件性敲除的肠道里面脾脏组织的基因隐含组以及m6A的词句对光数据后辨认出，在FTO条件敲除脾脏组织里面FOXO1据称RNA上两个m6A词句位点高水平急剧下降，从而催化反应了G6PC隐含。为了进一步研究工作肠道脾脏里面FTO如何催化反应G6PC的隐含，研究工作者通过腺病毒为基础G6PC核糖体荧光素酶报告系统来观察肠道脾脏荧光显微。脾脏条件性敲除FTO或FOXO1，以及喂食伦他卡朋的肠道都展示出G6PC信号逼近的特质。野生型FTO能回补G6PC荧光信号而m6A去甲基化关键多肽基因型的FTO则不能成功回补，声称了FTO-FOXO1-G6PC途径在脾脏里面催化反应胰岛素变化的组态。研究工作者还辨认出，伦他卡朋引起肠道腹股沟白色肌肉组织（iWAT）产热减小的分子组态也值得注意是由于FTO受到抑止后，FOXO1据称RNA上m6A高水平减小引起FOXO1蛋白隐含持续上升所致。与脾脏组织不同的是，在肌肉组织里面FOXO1对基因隐含表征的介导能上调产热关键表征UCP1的隐含。UCP1核糖体的荧光素酶报告基因物理声称，FTO敲低后m6A词句高水平在FOXO1据称RNA上急剧下降，引起了FOXO1蛋白隐含持续上升，从而上调了UCP1的隐含。该研究工作进一步揭示了FTO在能量生物合成特别催化反应的分子组态，并且FTO的抑止剂伦他卡朋的辨认出对肥大患者的临床用药具有一定指导意义。原始出处：Shiming Peng，et al.Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1.Sci Transl Med. 17 Apr 2019：Vol. 11， Issue 488， eaau7116